马钱子碱双层渗透泵控释片的研制-BPZ-6120-2B使用

马钱子是马钱科植物 Strychnos nuxvomica L. 的种子，其主要有效活性成分之一是马钱子碱， 具有明显的镇痛、抗炎、抗肿瘤等多种药理作用， 尤其是镇痛的药效强度较高，受到极大关注。马 钱子碱溶解度仅为 0.143 µg·mL−，半衰期为 3.56 h ，在体内不易蓄积，但治疗窗窄，具有 一定的不良反应，临床应用受到极大限制。中国 药典 2015 年版中收载含马钱子碱制剂主要有普通 片剂、胶囊剂、丸剂等。制剂新技术研究主要集 中在纳米粒、脂质体、包合物等方面，但这些研 究具有增加马钱子碱的不良反应风险。

1 仪器与试药 

1.1 仪器 

Ult3000 型高效液相色谱仪器(戴安中国有限 责任公司)；TDP-6 型单冲压片机(吉首市中湘制药 机械厂)；KS12150908 型小型包衣锅(北京科思佳 有限责任公司)；ZRS-8 型智能溶出试验仪(天津大 学无线电厂)；BP 210D 型电子天平(十万分之一， 赛多利斯北京科学仪器有限公司)；BPZ-6120-2B 型真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)。 

1.2 试药 

马钱子碱(日本和光纯药工业株式会社，批号： 066-17；纯度>96%)；马钱子碱对照品(中国药品生 物制品检定所，批号：110706-201505；纯度： 98.9%) ； 氯 化 钠 ( 天 津 博 迪 化 工 有 限 公 司 ) ； PEG4000(韩国乐天集团，批号：113091013)；聚 氧乙烯(PEO，上海卡乐康包衣技术有限公司)；硬 脂酸镁(诸暨市三合化工工贸有限责任公司，批号： 201508T)；醋酸纤维素(CA，国药集团化学试剂有 限公司)；邻苯二甲酸二丁酯(DBP，天津市大茂科 技化工有限公司，批号：20151115S)；氧化铁红(药 用级，上海药用氧化铁颜料厂)；乙腈、甲醇为色 谱纯；其余试剂均为分析纯。 

2 方法与结果 

2.1 方法学考察 

色谱柱：Angilent Extend C18(250 mm×4.6 mm， 5 μm)；流动相：乙腈-甲醇-0.15 mol·L− KH2PO4 水溶液(10∶20∶70，稀磷酸调 pH 值至 2.7)；流速： 1.0 mL·min−1；柱温：35 ℃；检测波长：265 nm； 进样量：20 μL。 马钱子碱对照品于真空干燥箱 40 ℃干燥处 理 48 h。精密称取干燥后的马钱子碱对照品 10 mg，置于 10 mL 量瓶中，加入 5 mL 乙腈后超 声 10 min，溶解后定容，作为马钱子碱对照品的 储备液。精密量取 1 mL 对照品储备液置于 10 mL 量瓶中，乙腈定容即得浓度为 100 µg·mL−1 对照品 溶液。取适量，进一步配制成 0.5，5.0，10.0，25.0， 50.0，100 µg·mL−1 系列浓度马钱子碱对照品溶液，进 HPLC 测定峰面积(n=3)。以浓度(C)与各个浓度 的 峰 面 积 (A) 进 行 线 性 回 归 ， 得 回 归 方 程 A=1.099 4C+0.010 1 (r=0.999 9)。分别以低、中、 高(1，25，50 µg·mL−1 )浓度测定日内精密度。测定 结果显示，日内精密度 RSD 值分别为 0.24%， 0.17%，0.30%(n=5)。连续测定 5 d，经计算日间精 密度 RSD 值为 0.47%，0.29%，0.33%(n=5)。取供 试品溶液，分别于 0，1，2，3，4，6 d 测定其峰 面积，经计算峰面积 RSD 值为 1.77%，因此样品 溶液在 6 d 内基本稳定。取 6 份同一批供试品溶液， 进样测定峰面积并计算含量及 RSD 值，结果显示 RSD 值为 1.80%。低、中、高浓度的加样回收率 分别为 99.11%，99.67%，100.09%(n=3)；其 RSD 值分别为 0.58%，0.37%，0.63%(n=3)。 

2.2 释放度测定方法 

采用 900 mL的 pH 7.4磷酸盐缓冲液作为马钱 子碱双层渗透泵控释片的 释放介质。在温度 (37±0.5)℃，转速 100 r·min−1 的条件下，分别于 0， 1，2，4，6，8，10，12 h 取样 2 mL，每次取样后 立即补进 2 mL 的空白释放介质。过滤，取续滤液 进行 HPLC 测定药物含量。以不同时间点为横坐 标，不同时间点对应的累积释放度为纵坐标绘制 体外释药曲线。 

2.3 马钱子碱双层渗透泵控释片的工艺 

将辅料全部过 80目筛，制备工艺考察均按 100 片进行制备。按每片处方量，分别称取马钱子碱 10 mg、150 mg 的 PEO N750、30 mg 的 NaCl 等， 采用等量递加法混匀，微晶纤维素补片重至 250 mg。95%乙醇制备软材，18 目制粒、整粒， 真空干燥箱过夜干燥，加入 0.6%硬脂酸镁，制备 含药层颗粒。另分别称取 PEO Coagulant、氧化铁 红适量，NaCl 等，等量递加法混合均匀，微晶纤 维素补片重至 150 mg，95%乙醇制备软材，18 目 制粒、整粒，真空干燥箱过夜干燥，加入 0.6%硬 脂酸镁制备助推层颗粒。压制马钱子碱双层渗透 泵控释片的片芯时，先对含药层进行适当预压， 继续加入马钱子碱双层渗透泵片的助推层压，最 终压制成双层渗透泵片芯。片芯硬度为(4510)N。 分别称取 6.0 g 的 CA，一定量的 PEG 4000 和 0.6 g 的 DBP，加入到 200 mL 的双层渗透泵的包 衣溶剂中(丙酮∶水=92∶8)，搅拌，得双层渗透泵 片的包衣液。包衣参数：转速为 45 r·min−1，包衣 温度 45 ℃，流速 8 r·min−。在 45 ℃下对马钱子碱双层渗透泵控释片片芯进行干燥 24 h 后，用打孔 针在渗透泵控释片含药层中心位置打 0.6 mm 的释 药小孔。

3 讨论 

制备的马钱子碱双层渗透泵控释片中 含药层及助推层均含高分子材料 PEO。含药层中相对低分子量的 PEO N750(Mr=3105 )主要起助悬 作用，提高累积释放度。但用量不可过大，否则 导致包衣膜的变形甚至破裂。助推层中分子量较 高的 PEO Coagulant(Mr=5106 )遇水水化后体积逐 渐膨胀，推动含药层中药物持续、缓慢释放。含 药层及助推层也均含 NaCl，但所起到的作用也不 同[8-9]。含药层加入 NaCl，除了加快含药层的水化 速率，也可使含药混悬液的黏度降低，减小释药 阻力。助推层中 NaCl 的主要作用是尽快形成渗透 压以提供释药动力，防止出现时滞现象。

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