纽甜类似物是为了推动强力甜味剂研究而开发的新型产品，主要是由各种带有取代基的苯丙醛与阿斯巴甜反应得到。目前，研究最多的醛是肉桂醛衍生物，我们课题组完成了 3-(4-甲氧基苯基)丙基-阿斯巴甜衍生物的合成，其甜度约为蔗糖的 6500 倍；日本味之素公司[12-13]研究了在阿斯巴甜的天冬氨酸的氨基中引入 3-羟基-4-甲氧基苯基，合成了二肽甜味剂艾德万甜，其甜度约为蔗糖的 20000倍。欧洲专利[14]报道了一种甜度约为蔗糖的 25000 倍的二肽甜味剂，此二肽甜味剂在艾德万甜的基础上把制备阿斯巴甜的苯丙氨酸换成环己基丙氨酸，根据甜味理论，环己基比苯基更易于与受体蛋白相应识别部位发生相互作用，因此甜度比艾德万甜更高；此报道突破了以阿斯巴甜为底物合成二肽甜味剂的传统思路，在二肽的多样性上有所拓展，为开发更多的二肽甜味剂提供了方向。
1 试剂与仪器
3-环己基-L-丙氨酸、Boc-L-天冬氨酸-4-苄酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、4mol/L 氯化氢-二氧六环溶液、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦、钯/碳、二异丁基氢化铝、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、氯化亚砜、无水甲醇、无水二氯甲烷、无水四氢呋喃，萨恩化学技术(上海)有限公司；三乙胺、冰乙酸，天津市富宇精细化工有限公司；氘代-甲醇、氘代-氯仿，安诺论生物科技有限公司；NaCl、Na2SO4、NH4Cl 等试剂均为市售分析纯。
DHG-9140A电热鼓风干燥箱，上海一恒科学仪器有限公司；X-5 控温型显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司；AUTOPOL-Ⅲ型旋光仪，鲁道夫研究分析公司；MS-H-Pro 磁力搅拌器，美国赛洛捷克公司；N-1300V-WB 型旋转蒸发器，东京理化器械株式会社；AL204 电子天平，瑞士梅特勒-托利多公司；EQUINOX-55 红外光谱仪，AVANCE-Ⅲ型核磁共振波谱仪（400 MHz），美国 Bruker 公司；电子轰击电离质谱仪，美国 Thermo 公司。
2 结论
以 3-环己基-L-丙氨酸、Boc-L-天冬氨酸-4-苄酯两种氨基酸为原料合成二肽，以 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料合成 3-羟基-4-甲氧基苯丙醛，然后二肽与 3-羟基-4-甲氧基苯丙醛在氢气、钯碳催化作用下进行还原氨化反应，得到目标产物 N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-α-L-天冬氨酰-3-环己基-L-丙氨酸-1-甲酯，总产率为 50%。采用 IR、NMR、HRMS 对中间产物和终产物进行了结构表征，表明我们设计的合成路线是可行的。合成终产物的最佳工艺条件为：n(Ⅱ)：n(Ⅰ)=1：1，Pd/C 催化剂用量为反应物总重的 10%，以体积分数 80%甲醇水溶液为溶剂，反应温度为 35℃，反应时间为 20h。经感官评价，验证其甜度约为蔗糖的 25000 倍，其成功合成对二肽类甜味剂的开发有积极意义。合成新型二肽突破了以阿斯巴甜为底物合成二肽甜味剂的传统思路，在二肽的多样性上有所拓展。3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的合成采用 Witting 反应，与常用的羟醛缩合反应相比，反应产率明显提高，合成方式有明显的优势。本文的合成工艺在二肽甜味剂的工业生产中极具发展潜力。
